Untersuchungsprogramm


FISH bei strukturellen Chromosomenaberrationen
Mikrodeletionen (submikroskopische Deletionen)
Hinweis

Hierbei gelingt der Nachweis kleinster chromosomaler Deletionen (Stückverluste) bei definierten Syndromen (übergeordneten Krankheitsbildern), die auf konventionelle zytogenetische Weise nicht erkennbar sind.

1p36 Deletions-Syndrom (Mikrodeletion 1p36; OMIM #607872)
Die Mikrodeletion 1p36 ist gekennzeichnet durch eine mehr oder weniger stark ausgeprägte Entwicklungsverzögerung. Die motorische Entwicklung ist dabei häufig weniger beeinträchtigt als die Sprachentwicklung. Darüber hinaus haben viele Patienten u. a. eine Mikrozephalie und Brachyzephalie, faziale Auffälligkeiten (Ohrmuscheldysplasien, tief angesetzte Ohren, tief liegende Augen, Lippen- Kiefer- Gaumenspalten, spitzes Kinn, breite und flache Nasenwurzel), Minderwuchs, Herzfehler, Nierenfehlbildungen, Genitalfehlbildungen sowie Seh- und Hörstörungen.

Bisher konnte keine eindeutige Korrelation zwischen dem Ausmaß der jeweiligen Deletion und dem Auftreten einzelner Symptome gefunden werden, so dass eine Prognose für die Entwicklung eines Patienten nur eingeschränkt möglich ist.

Williams-Beuren-Syndrom (Mikrodeletion 7q11.23; OMIM #194050)
Bei dem Williams-Beuren-Syndrom handelt es sich um ein „Contiguous gene“-Syndrom, bei dem unterschiedliche, dem Elastin-Gen benachbarte Gene, in die Mikrodeletion 7q11.23 einbezogen sind. Neben dem häufig zu findenden Herzfehler (typisch Aortenstenose) finden sich ein Minderwuchs, eine Muskelhypotonie, sowie eine typische Gesichtsdysmorphie. Mit einer Einschränkung der geistigen Entwicklung muss in der Regel gerechnet werden. Die Sprachentwicklung ist verzögert, die Betroffenen sind jedoch verbal sehr gewandt und kontaktfreudig. Es besteht eine Empfindlichkeit gegenüber lauten Geräuschen, wobei die Betroffenen häufig sehr musikliebend sind. Die Inzidenz des Williams-Beuren-Syndroms wird auf 1:30.000 geschätzt.

Smith-Magenis-Syndrom (Mikrodeletion 17p11.2; OMIM #182290)
Zu den klinischen Merkmalen des Smith-Magenis-Syndroms (SMS) gehören Brachyzephalie, Mittelgesichtshypoplasie, Prognathie, eine rauhe Stimme, mentale Retardierung, eine Sprachentwicklungsverzögerung mit oder ohne Hörstörungen, Hyperaktivität und ein stereotypes autoaggressives Verhalten. Bei einem Teil der Patienten werden Zeichen einer peripheren Neuropathie sowie signifikante Schlafstörungen beobachtet. Das Smith- Magenis-Syndrom wird durch eine Deletion von 2 bis 9 Megabasen in 17p11.2 verursacht. Das RAI1-Gen innerhalb der kritischen Region scheint dabei für einen Hauptteil der Symptomatik verantwortlich zu sei, da Punktmutationen innerhalb von RAI1 zu einem Smith-Magenis ähnlichen Phänotyp führen können. Die Inzidenz für SMS liegt bei ca. 1:25 000 Geburten.

Miller-Dieker-Syndrom (Mikrodeletion 17p13.3; OMIM #247200)
Infolge einer Entwicklungsstörung der Großhirnrinde findet man bei allen Patienten mit einem Miller-Dieker-Syndrom eine Lissenzephalie (fehlende oder zumindest unvollständig ausgebildete Hirnwindungen) in Kombination mit typischen fazialen Anomalien (hohe Stirn, bitemporale Eindellungen, prominente Oberlippe). Die Patienten haben eine schwerwiegende mentale Retardierung und leiden häufig an epileptischen Anfällen. Zusätzlich können auch Fehlbildungen des Herzens, der Nieren und des Gastrointestinaltraktes voliegen. Das Miller-Dieker-Syndrom wird durch eine Mikrodeletion in 17p13.3 verursacht. In mehr als 90% der Fälle ist ein Verlust des LIS1-Gens (PAFAH1B1= Platelet-activating factor acetylhydrolase, isoform 1B, alpha subunit 1 nachweisbar.

22q11.2-Deletions-Syndrom (Mikrodeletion 22q11.2; OMIM #188400, #192430)
Bei der Verdachtsdiagnose eines 22q11.2-Deletions Syndroms (CATCH22-Syndrom, Velo-Cardio-Faciales Syndrom, Di-George Syndrom) kann eine Mikrodeletion innerhalb der für dieses Syndrom kritischen Chromosomenregion (22q11.2) mit Hilfe einer spezifischen DNA-Sonde (TUPLE 1) nachgewiesen werden. Es handelt sich um eine Mikrodeletion, die unterschiedliche Genabschnitte umfasst. Daher ist die klinische Symptomatik sehr variabel. Symptome des 22q11.2-Deletions-Syndroms können unter anderem eine Sprachentwicklungsverzögerung, charakteristische Gesichtszüge, angeborene Herzfehler (Ventrikel- Septum Defekt, Fallot‘sche Tetralogie u. a.), ein hoher Gaumen, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, eine mehr oder weniger stark ausgeprägte mentale Retardierung, eine Immunschwäche unter Umständen aufgrund einer Thymusaplasie sein. Da das Krankheitsbild auch innerhalb einer Familie sehr variabel sein kann, wird zum Beispiel bei familiär vorliegenden Herzfehlern die Ausschlussdiagnose eines 22q11.2-Deletions-Syndroms empfohlen.
Die Abklärung weiterer Mikrodeletionssyndrome kann individuell nach telefonischer Rücksprache erfolgen.

Translokationen
Zur Abklärung einer Translokation (Stückaustausch zweier Chromosomen) können spezielle fluoreszenz-markierte Sonden zytogenetisch eingesetzt werden.

- Balanzierte reziproke Translokationen
Bei Vorliegen einer augenscheinlich balanzierten Translokation wird zum Ausschluss eines komplexeren chromosomalen Umbaus eine komplette Färbung der beteiligten Chromosomen mit so genannten „whole chromosome painting (=wcp)“ Sonden durchgeführt.
- Derivative Chromosomen
Findet sich in der zytogenetischen Analyse ein auffälliges Chromosom, dessen Zusammensetzung mit konventionellen zytogenetischen Methoden nicht vollständig geklärt werden kann, wird eine FISH-Diagnostik durchgeführt.
Je nach Auffälligkeit können dabei „painting“- Sonden bei Verdacht auf einen innerchromosomalen Umbau oder spezifische DNA-Sonden aus der Subtelomerregion bei Verdacht auf eine unbalanzierte Translokation oder eine telomernahe Deletion eingesetzt werden. Ein neueres Verfahren der molekularen Karyotypisierung erlaubt die Abklärung von Deletionen und Duplikationen mit sehr hoher Auflösung (s. Array CGH).


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