Untersuchungsprogramm


Hereditäre Pankreatitis (HP)
PRSS1-Gen (kationisches Trypsinogen; Genort: 7q35; MIM +276000)
SPINK1- (PSTI-) Gen (Serinprotease-Inhibitor, Kazal-Typ 1/ Pancreatic secretory trypsin inhibitor, Genort: 5q32; MIM *167790)
IndikationAkute Pankreatitis in Kindheit und Jugend und / oder positive Familienanamnese; rezidivierende Pankreatitiden; Pankreaskarzinom vor dem 45. Lebensjahr, chronische Pankreatitis vor dem 35. Lebensjahr
Material2-5 ml EDTA-Blut
ErbgangAutosomal dominant / rezessiv / digenisch (je nach Mutation)
Klinische Bedeutung

In industrialisierten Ländern wird eine chronische Pankreatitis in 70-80% der Fälle durch langfristigen Alkoholmissbrauch ausgelöst. 10-30% der Fälle werden als „idiopathisch“ klassifiziert, darunter auch die der Patienten mit hereditärer Pankreatitis. Die Inzidenz der chronischen Pankreatitis wird in industrialisierten Ländern auf 3,5 bis 10 pro 100 000 Einwohner geschätzt.

Klinisch wird die Erkrankung charakterisiert durch wiederkehrende oder persistierende Abdominalschmerzen, obwohl auch schmerzfreie Patienten beobachtet werden. Morphologisch zeigt das Pankreas eine unregelmäßige Sklerose mit fokaler, segmentaler oder diffuser Zerstörung des Parenchyms.

Das Auftreten klinischer Symptome bereits in der Kindheit und/oder eine familiäre Häufung der Erkrankung kann auf eine hereditäre Pankreatitis hindeuten. Das Risiko der Entwicklung eines Pankreaskarzinoms ab dem 50. Lebensjahr ist erhöht. Bisher konnten drei für die Erkrankung verantwortliche Gene identifiziert werden: Etwa 1% der Patienten tragen autosomal dominante Mutationen im kationischen Trypsinogen (PRSS1)-Gen auf Chromosom 7. Das Trypsinogen-Protein ist die inaktive Vorstufe des Trypsins, das bei vorzeitiger Autoaktivierung eine Gewebeschädigung des Pankreas verursacht. Bei dem zweiten Gen handelt es sich um das Serin-Protease-Inhibitor, Kazal Typ 1 (SPINK1)-Gen oder pankreatisch-sekretorisches Trypsin-Inhibitor (PSTI)-Gen auf Chromosom 5. Das Genprodukt hat eine physiologische Schutzfunktion, indem es Trypsin im Pankeas inaktiviert. Die häufigste Mutation im SPINK1-Gen (N34S) ist in homozygoter Form mit 5-10% bei Pankreatitis-Patienten wesentlich häufiger vorzufinden als bei Gesunden (1/10000). Weitere seltene SPINK1-Varianten sind beschrieben, von denen jedoch der Vererbungsmodus und die Krankheitsrelevanz noch nicht sicher geklärt sind. Des Weiteren wurde bei 25-30% der Patienten mindestens eine Mutation im CFTR-Gen (für  Cystische Fibrose) gefunden, wobei etwa bei einem Drittel davon zwei CFTR-Mutationen in compound heterozygoter Form auftreten. Bei einigen Patienten (ca. 9%) liegt eine Kombination von Mutationen dieser Gene vor (digenische Vererbung).

MethodeAus einer Blutprobe wird die genomische DNA isoliert. Die Diagnostik erfolgt stufenweise durch Amplifikation der entsprechenden Exons mittels PCR und Sequenzierung:
Stufe 1: Untersuchung der häufigsten Mutationen im PRSS1-Gen: R122H (Exon 3), N29I (Exon 2), A16V (Exon 1) und im SPINK1-Gen: N34S (Exon 3)
Stufe 2: Komplettsequenzierung des PRSS1-Gens (Exons 1-5) und des SPINK1-Gens (Exons 1-4 mit Promotorregion) inklusive aller Exon/Intron Grenzen
Stufe 3: (nach Rücksprache): Untersuchung der 33 in der kaukasischen Bevölkerung häufigsten Mutationen des CFTR-Gens.
DauerCa. 3-4 Wochen
Literatur

Keim, World J Gastroenterol 14:1011-1015, 2008;
Keiles and Kammerscheidt, Pancreas 33:221-227, 2006;
Whitcomb et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 287:G315-G319, 2004;
Witt, Gut 52:31-45, 2003 Audrezet et al., Eur J Hum Genet 10:100-106, 2002;
Witt et al., Nat Genet 25:213-216, 2000

MutationMutationen des PRSS1- und SPINK1 (PSTI)-Gens

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