Untersuchungsprogramm


Friedreichsche Ataxie
FXN-Gen (Frataxin; Genort: 9q13; OMIM *606829, #229300)
IndikationV. a. Friedreichsche Ataxie
Material2-5 ml EDTA-Blut
ErbgangAutosomal-rezessiv
Klinische Bedeutung

Die Friedreich‘sche Ataxie (FRDA) ist eine neurodegenerative Erkrankung mit einer Inzidenz von 1:50.000 die am häufigsten vorkommende Form der  hereditären Ataxie in der kaukasischen Bevölkerung.

Betroffene zeigen eine progressive Gang- und Extremitätenataxie, Areflexie, Muskelschwäche, Verlust des Lageempfindens, Dysarthrie und einen pathologischen Babinskireflex. Oft wird eine hypertrophe Kardiomyopathie als Todesursache festgestellt. Erste Symptome treten meist in der Pubertät
und typischerweise vor dem 25. Lebensjahr auf, es sind auch Fälle mit verspäteter Erstmanifestation bekannt.

Bei FRDA sind die größten Neurone im menschlichen Körper von Läsionen betroffen. Hierbei handelt es sich um die in den dorsalen Wurzelganglien des Rückenmarks lokalisierten Neurone und ihre korrespondierenden Axone, welche von den peripheren sensorischen Endigungen durch die sensorischen Nerven und die Hinterstränge des Rückenmarks bis zur Medulla oblongata verlaufen. Des Weiteren degenerieren Neurone der spinocerebellären Bahn  und der Pyramidenbahnen.

Bei ca. 96% der Patienten kann molekulargenetisch eine homozygote Expansion einer GAA-Nukleotidfolge im ersten Intron des FXN-Gens nachgewiesen werden. Bei Normalpersonen finden sich ca. 5 bis 33 GAA-Tripletts im FXN-Gen. Krankheitsverursachende Verlängerungen von ca. 66  bis 1700 Tripletts entstehen durch Expansion prämutierter Allele von ca. 34 bis 65 ununterbrochenen GAA-Tripletts. Der Schweregrad der Erkrankung korreliert mit der Anzahl der GAA-Tripletts.

Die Expansion bewirkt eine Unterdrückung der FXN-Genexpression und somit den Ausfall des entsprechenden Proteins. Infolgedessen wird zudem das Eisen-Gleichgewicht in den Mitochondrien gestört und die Anfälligkeit für oxidativen Stress erhöht. Ob diese Dysregulation auch für die Entstehung der FRDA eine ursächliche Rolle spielt, ist derzeit noch nicht geklärt.

MethodeAus einer Blutprobe wird die genomische DNA isoliert. Ein die GAA-Triplettwiederholung beinhaltender Abschnitt des FXN-Gens wird mittels PCR amplifiziert. Die Längenbestimmung des PCR-Produktes und die daraus resultierende Anzahl der GAA-Repeats erfolgt mittels Agarosegelelektrophorese.
DauerCa. 1-2 Wochen
LiteraturSchmucker and Puccio, Hum Mol Genet 19: R103-R110, 2010
Epplen et al., Hum Genet 99:834-836, 1997
Montermini et al., Hum Mol Genet 6:1261-1266, 1997
Campuzano et al., Science 271:1423-1427, 1996
MutationGAA-Repeat-Expansion im FXN-Gen

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