Untersuchungsprogramm


5-Fluorouracil-Sensitivität (DPD-Defizienz)
DPYD-Gen (Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Gen; Genort: 1p21.3; OMIM #274270)
IndikationGeplante Chemotherapie mit Fluoropyrimidin-haltigen Medikamenten
Material1-2 ml EDTA-Blut
ErbgangAutosomal dominant
Klinische BedeutungZur Behandlung maligner Tumoren werden häufig 5-Fluorouracil (5-FU)-haltige Zytostatika verwendet. Im Normalfall kann 5-FU in der Leber der Patienten rasch zu inaktiven Produkten abgebaut werden, wobei das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) eine wesentliche Rolle spielt. Patienten mit erniedrigter DPD-Aktivität metabolisieren 5-FU schlechter, was zu stark erhöhten 5-FU Plasmaspiegeln und zu schwersten bis lebensbedrohlichen Nebenwirkungen führen kann. Im DPYD-Gen wurden mehrere Mutationen als Ursache einer verminderten Enzym-Aktivität beschrieben. Dabei findet man bei ca. 50% aller Mutationsträger mit einer DPD-Defizienz eine oder zwei Mutationen an Position c.1905+1 (IVS14+1G>A, „Exon 14-Skipping Mutation“) im DPYD-Gen. Infolge der Mutation kommt es zu einem fehlerhaften Herausschneiden (splicing) von Exon 14 aus der mRNA und damit zur Synthese eines  inaktiven Proteins. Die Heterozygotenfrequenz dieser DPYD-Mutation liegt bei ca. 1,4%. Durch den Nachweis der Mutation vor einer Behandlung mit 5-FU können schwere Nebenwirkungen durch eine entsprechend angepasste Therapie vermieden werden. Die Untersuchung der Exon 14-skipping Mutation erfasst etwa 50% der Risikopatienten. Andere Mutationen im DPYD-Gen sind daher nicht ausgeschlossen. Darüberhinaus ist eine erhöhte 5-FU Sensitivität nicht immer auf eine DPYD-Defizienz zurückzuführen.
MethodeAus einer Blutprobe wird die genomische DNA isoliert. Innerhalb des DPYD-Gens auf Chromosom 1p21.3 wird ein Abschnitt, der den Mutationsort beinhaltet, mit Hilfe der Polymerasekettenreaktion (PCR) amplifiziert. Der Nachweis der IVS14+1G>A Mutation erfolgt mittels  Restriktionsendonukleaseverdau und Agarosegelelektrophorese
Dauer3-5 Tage
LiteraturAmstutz et al., Pharmacogenomics, 12:1321-1336, 2011
Kumar et al., Int J Pharmacol 3:130-136, 2007
Bosch et al., Mol Diag Ther 11:105-108, 2007
MutationIVS14+1G>A Mutation (c.1905+1G>A, “DPYD Exon 14-skipping”)

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