Untersuchungsprogramm


Cytochrom P 450
CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A5, CYP4F2, CYP19A1
IndikationDiskrepanz Medikamentendosierung und Serumspiegel, fehlende Medikamentenwirkung, unerwartete Nebenwirkungen (UAW), Dosisanpassungen
Material2-5 ml EDTA-Blut
Klinische Bedeutung

Cytochrome P450 (CYP) kommen ubiquitär vor, sind also bei praktisch allen lebenden Organismen wie Tieren, Pflanzen, Pilzen, Bakterien nachweisbar. Beim Menschen sind CYP vor allem in der Leber zu finden, aber auch im Darm, den Nieren und der Lunge. Dabei sind die Enzyme in der Membran des endoplasmatischen Retikulums im Innern der jeweiligen Zellen lokalisiert. Cytochrome P450 sind Chromoproteine, die aus etwa 500 Aminosäuren bestehen und Häme (Komplexverbindungen aus einem Porphyrin-Molekül und einem zentralen Eisenion) als prosthetische Gruppe enthalten. Diese bildet das aktive Zentrum, in dem die katalytische Reaktion stattfindet. Viele schwer wasserlösliche Stoffe, zum Beispiel zahlreiche Medikamente, werden in der Leber über den Prozess der Biotransformation abgebaut.

Diese verläuft in zwei Phasen: Zuerst werden die Stoffe in den sogenannten Phase-I-Reaktionen durch Oxidation, Reduktion, Hydrolyse oder Hydratation mit einer polaren Gruppe versehen und so hydrophiler gemacht. Die entstehenden Verbindungen werden in den sich anschließenden Phase-II-Reaktionen mit körpereigenen Stoffen wie Glucuronsäure konjugiert und dann über Nieren oder Galle ausgeschieden. Einige Cytochrome P450, zum Beispiel CYP2D6 und CYP2C19, weisen eine große genetische Variabilität auf. Bei den codierenden Genen treten also häufiger Polymorphismen auf, die zu stärker beziehungsweise schwächer aktiven oder funktionslosen Varianten der Enzyme führen. Aus den jeweils vorliegenden genetischen CYP-Varianten eines Patienten wiederum lässt sich sein sogenannter Metabolisiererstatus ableiten, also die Geschwindigkeit, mit der er die entsprechenden pharmazeutischen Wirkstoffe verstoffwechseln kann. So werden für CYP2D6 vier Typen von Metabolisierern unterschieden:
Langsame Metabolisierer (etwa 7 Prozent der Bevölkerung) besitzen zwei nicht funktionelle Allele des CYP2D6-Gens. Es wird kein Protein gebildet und der Metabolismus verläuft extrem langsam. Bei Gabe der Standarddosierung kann es daher zu Nebenwirkungen kommen, da sich der Wirkstoff anreichert. Oder aber die Wirksamkeit der Therapie ist nicht ausreichend, wenn es sich bei dem Medikament um ein Prodrug handelt, das erst durch die Biotransformation in seine aktive Wirkform umgewandelt werden muss.
Intermediäre Metabolisierer (etwa 5 bis 10 Prozent der Bevölkerung) besitzen ein nicht und ein eingeschränkt funktionelles Allel. Medikamente werden daher mit reduzierter Aktivität verstoffwechselt.
Extensive (»normale«) Metabolisierer (etwa 80 Prozent der Bevölkerung) besitzen ein oder zwei voll funktionsfähige Allele.
Bei ultraschnellen Metabolisierern (etwa 2 bis 3 Prozent der Bevölkerung) sind aufgrund einer Genamplifikation drei oder mehr Kopien  funktionsfähiger Gene vorhanden. Sie bauen Arzneimittel so schnell ab, dass die Standarddosis kaum wirken kann.

MethodePCR, Genotypisierung, Auftragsspezifikation durch Medikamentenangabe
DauerCa. 1 Woche
LiteraturNelson, D. R. et al., Pharmacogenetics 6: 1-42, 1996
Blaisdell, J. et al., Pharmacogenetics 12: 703-711, 2002
Wrighton, S. A. et al., Arch. Biochem. Biophys. 306: 240-245, 1993

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