Untersuchungsprogramm


Angioödem hereditäres
SERPING1 u. F12-Gen
(Genorte: 11q12.1, 5q35.3; OMIM *606860, *610619)
Indikation

HAE I und HAE II: Differentialdiagnose histaminvermittelter vs. hereditärer Ödeme durch einen angeborenen Mangel an (funkt.) C1-Esterase-Inhibitor, 20% der Patienten mit HAE ohne Familienanamnese.

HAE III: V. a. östrogensensitives Angioödem mit unauffälliger Biochemie des C1-Esteraseinhibitors

Material2-5 ml EDTA-Blut
ErbgangAutosomal dominant
Klinische Bedeutung

HAE I und II: Der C1-Esterase-Inhibitor, ein stark glykosiliertes Protein von 478 Aminosäuren Länge, gehört wie alpha-1-Antitrypsin oder Antithrombin zur Familie der Serin-Protease-Inhibitoren oder Serpine. Durch Komplexbildung inaktiviert der C1-INH gleich mehrere Proteasen wie C1r und C1s, die  Mannan- oder Mannose-bindende Lectin (MBL)-assoziierten Serin-Proteasen (MASPs), Kallikrein, die Gerinnungsfaktoren XIIa und XIa sowie Plasmin  und „tissue plasminogen activator“ (tPA). Dadurch beeinflußt dieses Serpin die Komplementaktivierung, das Gerinnungssystem und die Fibrinolyse.

Ein Mangel an C1-Esterase-Inhibitor führt zum hereditären Angioödem (HAE), das durch episodische Ödeme des Gesichts, der Luftwege, des Magen- Darm-Trakts, der Genitale oder der Extremitäten gekennzeichnet ist, die gewöhnlich im Schulalter beginnen. Dabei kann die viszerale Symptomatik mit krampfartigen abdominellen Schmerzen, Erbrechen und Durchfall isoliert auftreten. Die meisten Betroffenen können eine kommende Attacke vorhersagen. Diese kann sich durch Stimmungsschwankungen, Angst oder Erschöpfung ankündigen. Auslöser sind zum Beispiel hormonelle  Faktoren, Traumen oder emotionaler Stress.

Ursache der Ödeme ist eine vaskuläre Permeabilitätssteigerung mit konsekutiver Extravasation des Plasmas in tiefere Wandschichten als Folge lokal  wirkender vasoaktiver Peptide (insbesondere des Bradykinin), deren Bildung durch den Funktionsverlust des C1-INH nicht kontrolliert werden kann.  Folge ist ein in der Regel nicht erythematöses, nicht Quaddeln bildendes und nicht juckendes, schlecht abgegrenztes Ödem, das sich durch die Gabe  von Antihistaminika oder Kortikosteroiden nicht beeinflussen läßt und innerhalb von zwei bis fünf Tagen spontan wieder abklingt.

Das mit einer geschätzten Frequenz von 1:50.000 seltene hereditäre Angioödem wird autosomal dominant vererbt. Dabei werden der HAE-Typ I (ca.  80-85 %) und der HAE-Typ II (ca. 15-20 %) voneinander unterschieden. Beim Typ I wird von einem Allel ein normales Protein synthetisiert, während das  zweite infolge einer Deletion, Insertion oder Stop-Kodon-Mutation nicht exprimiert wird. Folge ist eine insgesamt verminderte Synthese des  C1-Esterase-Inhibitors. Beim Typ II sind die C1-INH-Serumspiegel dagegen normal oder sogar erhöht. In diesem Falle wird von dem defekten Allel als  Folge eines Aminosäure-Austausches ein dysfunktionelles Protein synthetisiert. Klinisch lassen sich diese beiden Typen jedoch nicht unterscheiden, da in beiden Fällen die C1-Esterase-Inhibitor-Funktion auf 5-30 % der Normwerte reduziert ist. Auch die C4-Spiegel sind erniedrigt, die C3-Konzentrationen dagegen normal.
HAE III: Die klinische Symptomatik ähnelt dem hereditären Angioödem durch Cl-Inhibitor-Mangel, die Kardinalsymptomc sind rezidivierende Hautschwellungcn, schmerzhafte Magen-Darm-Attacken und, selten, lebensbedrohliche Larynxödeme. Bei einem Teil der Frauen wird die Symptomatik wie beim hereditären Angioödem durch Cl-Inhibitor-Mangel durch äußerlich zugeführte Östrogene im Rahmen von oralen Antikonzeptiva oder einer  hormonalen Substitutionstherapie ausgelöst.

Methode1. SERPING1: PCR und Sequenzierung der Exons 1-8 und des Promotors, Duplikations- und Deletionsscreening mit MLPA
2. F12: vorzugsweise bei Frauen ggf. Untersuchung von Faktor XII bei HAEIII durch PCR und Sequenzierung des Exons 9
DauerCa. 1 Woche
LiteraturDavis, A. E. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 83: 3161-3165, 1986
Zahedi, K. et al., Behring Inst. Mitt. 93: 115-119, 1993.
Dewald, G., Bork, K., Biochem. Biophys. Res. Commun. 343: 1286-1289, 2006

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