Untersuchungsprogramm


Angelman-Syndrom (AS)
UBE3A (E6-AP-Ubiquitin-Proteinligase;
Genort: 15q11-q13; OMIM # 105830, *601623)
IndikationPsychomotorische Retardierung mit fehlender Sprachentwicklung, unmotivierte Lachattacken; epileptische Anfälle, ataktische Bewegungsmuster, auffällige EEG-Werte.
Material2-5 ml EDTA-Blut
ErbgangAutosomal dominant bei maternaler Vererbung; überwiegend sporadische Fälle
Klinische Bedeutung

In der Chromosomenregion 15q11-q13 befindet sich eine Gruppe von Genen, die dem „genomic imprinting“ unterliegen. Bei imprinteten Genen ist entweder nur das von der Mutter oder nur das vom Vater stammende Allel aktiv, während jeweils von dem zweiten Elternteil ein durch Methylierung inaktiviertes Allel vererbt wird (s. a. Prader Willi-Syndrom).
Angelman-Syndrom (AS) ist eine schwere psychomotorische Entwicklungsstörung die durch den Funktionsverlust des mütterlich ererbten UBE3AGens in 15q11.2 ausgelöst wird.

Die expressive Sprachentwicklung ist stark eingeschränkt oder fehlt vollständig, während das Sprachverständnis relativ gut ausgebildet ist. Typische Merkmale bei AS-Patienten sind objektiv grundlose Lachattacken und ataktische Extremitätenbewegungen. Epileptische Anfälle und Mikrozephalie und Progenie werden häufig beobachtet. Neurologisch lässt sich ein auffälliges EEG nachweisen. Ein positiver Gentest kann die Verdachtsdiagnose eines Angelman-Syndroms bestätigen, ein Ausschluss ist jedoch nicht möglich.

In ca. 70% aller Fälle liegt eine de-novo Deletion im mütterlich ererbten Chromosom 15 im Bereich der Banden q11 bis q13 vor. Eine uniparentale paternale Disomie (beide UBE3A-Allele stammen vom Vater), eine fehlerhafte Methylierung infolge von Imprintig-Center Mutationen oder Mutationen im UBE3A-Gen findet man bei ca. 10% der Patienten. Bei 20% der Patienten mit V. a. AS lässt sich keine Veränderung nachweisen. Differentialdiagnostisch ist in diesen Fällen an AS-ähnliche Krankheitsbilder zu denken z. B. an das Rett-Syndrom (MECP2-Genmutation).

MethodeAus einer Blutprobe wird die genomische DNA isoliert.
Stufe 1: Methylierungsspezifische MLPA (Multiple Ligation-dependent Probe Amplification) zum Nachweis einer Deletion, eines Imprintingdefektes oder einer paternalen uniparentalen Disomie in 15q11-13.
Stufe 2: PCR und Sequenzierung der 9 kodierenden Exons von UBE3A zur Erfassung von Punktmutationen.
DauerCa. 2-3 Wochen
LiteraturHorsthemke et al., Medgen 22:282-286, 2010
Kishino et al., Nat Genet 15:70-73, 1997
Mutation70% maternale Deletion 15q11-q13
1% paternale uniparentale Disomie [upd(15)pat]
3% Imprintingdefekt
15% Mutationen im UBE3A-Gen
10% andere

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