Untersuchungsprogramm


Adrenogenitales Syndrom
CYP21-Gen (21-Hydroxylase-Gen; Genort: 6p21.3; OMIM # 201910)
CYP11B1-Gen (11-Beta-Hydroxylase-Gen; Genort: 8q24.3; OMIM #202010)
IndikationBei Verdacht auf ein klassisches oder late-onset AGS (erhöhte 17-Hydroxy-Progesteron Werte im Neugeborenenscreening, Salzverlustsyndrom, intersexuelles Genitale bzw. Mädchen mit Virilisierung, Kinder mit Pseudopubertas praecox); erwachsene Patientinnen mit V. a. late-onset AGS (Hirsutismus, Oligo- oder Amenorrhoe, PCO-Syndrom); Untersuchung des Partners/ der Partnerin und der Geschwister eines AGS-Indexpatienten insbesondere bei Kinderwunsch; pränatal bei bekannter Mutation beider Eltern.
Material2-5 ml EDTA-Blut (bei Kindern)
ErbgangAutosomal-rezessiv
Klinische Bedeutung

Das Krankheitsbild des Adrenogenitalen Syndroms (AGS) wird in etwa 90% aller Fälle durch Mutationen in dem CYP-21-Gen verursacht, die zu einem Verlust der 21-Hydroxylase-Enzymaktivität führen. Als katalytisches Enzym wird 21-Hydroxylase in der Cortisol-Biosynthese benötigt. In seltenen Fällen  werden auch Mutationen in anderen Genen z. B. 11 beta-Hydroxylase (CYP11B1), StAR-Gen oder 3β-Hydroxysteroiddehydrogenase nachgewiesen. Die  AGS-Symptomatik wird durch einen Mangel an Cortisol und Aldosteron und durch die vermehrte Synthese von Androgen ausgelöst.

Bei dem AGS werden zwei Verlaufsformen unterschieden: das klassische AGS mit und ohne Salzverlust und die mildere Form des „late onset“ AGS.

Bei dem klassischen AGS führt ein Androgenüberschuss bereits pränatal  bei weiblichen Feten zu einer Virilisierung des äußeren Genitals. Dies kann durch frühzeitige Gabe von Dexamethason zu Beginn der Schwangerschaft verhindert werden, wenn bereits vor einer Schwangerschaft bekannt ist, dass beide Eltern Anlagenträger sind. Zeigt die Pränataldiagnostik, dass es sich um einen männlichen Feten oder einen gesunden weiblichen Feten handelt, kann die Dexamethason-Behandlung beendet werden.

Postnatal kann es in den ersten Lebenswochen zu einem lebensbedrohlichen Salzverlust kommen, bei dem im Blut ein Überschuss an Kalium und  eine Übersäuerung nachweisbar ist. Eine Hormonkonzentrationsbestimmung im Blut zeigt in diesen Fällen wenige Tage nach Geburt stark erhöhte  Werte für 17-Hydroxy-Progesteron. Ohne Behandlung kommt es in den ersten Lebensjahren zu einem verstärkten Größenwachstum. Die Körpergröße im Erwachsenenalter liegt jedoch durch einen vorzeitigen Verschluss der Epiphysenfugen unterhalb der Norm. Sowohl männliche als auch weibliche  Patienten zeigen bereits im Kindesalter eine scheinbar vorzeitige Pubertätsentwicklung (Pseudopubertas pracox) und haben eine reduzierte Fertilität.  Bei rechtzeitiger Diagnosestellung ist die Symptomatik eines AGS jedoch durch eine lebenslange Hormon-Substitutionstherapie gut behandelbar.

Die „late onset“ Form eines AGS zeichnet sich durch einen wesentlich milderen Verlauf aus und wird häufig erst im Erwachsenenalter durch  Fertilitätsstörungen wahrgenommen. Bei etwa 30% Patientinnen mit late onset AGS lässt sich eine Cyp21-Genmutation in nur einem Allel (heterozygot) nachweisen. Welche zusätzlichen Faktoren hierbei eine Rolle spielen ist derzeit nicht bekannt.

MethodeCYP21: Aus einer Blutprobe wird die genomische DNA isoliert. Es erfolgt eine Untersuchung auf Deletionen mittels MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) und eine Mutationssuche durch vollständige Sequenzierung der kodierenden Bereiche (10 Exons) des CYP21-Gens inklusive der  Promotorregion und aller Exon/Intron Grenzen.
CYP11B1: PCR und Sequenzierung des kodierenden Genbereichs (9 Exons) sowie des Promotors
DauerCa. 3-4 Wochen, bei bekannten Mutationen in der Familie 1-2 Wochen
Literatur

Nimkarn and New, in GeneReviews (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1171/)
Höppner, Med Genet 16:292-298, 2004;
Forest et al., Endocr Res 15:277-301, 1989

MutationInnerhalb des CYP21-Gens wurden bisher mehr als 100 Mutationen (Punktmutationen, Deletionen, Insertionen und komplexe Rearrangements) beschrieben.
Häufigste Mutationen:
große Deletionen, Duplikationen oder Genkonversionen (ca. 20-30%);
c.293-13A>G oder c.293-13C>G (splice-site Mutation 19 bp vor dem 3’ Ende im Intron 2, ca. 20%-30%); Ile173Asn (Exon 4: c.518T>A)

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