Fachinformationen - Humangenetik

 

L A B O R I N F O R M A T I O N

 

Zytogenetische Diagnostik bei habitueller Abortneigung

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Ca. 10-15 % aller klinischen Schwangerschaften enden als spontane klinische Aborte, meist als Frühaborte vor Beendigung der 12. Schwangerschaftswoche (SSW) (1). Bei Einbeziehen von den meist unerkannten Frühestaborten muss man von einer Abortrate von ca. 50% ausgehen (1). Die Wahrscheinlichkeit eines Abortes steigt dabei mit der Zahl vorausgegangener Fehlgeburten (1). Von allen Frauen mit Kinderwunsch leiden etwa 1-3% unter habituellen Aborten (1).


Unter den zahlreichen Ursachen (anatomisch, autoimmunologisch, endokrinologisch, hämostasio-logisch und exogen) sind die chromosomal bedingten am häufigsten.


Die zytogenetische Abklärung von Aborten wird aus klinischen, therapeutischen, prognostischen  und nicht zuletzt auch aus psychologischen Gründen von der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe 2004 (2) empfohlen. 

 

Elterliche Chromosomenaberrationen

Chromosomenanalysen aus Lymphozyten von Paaren mit habituellen Aborten zeigen in ca. 5 % der Fälle Auffälligkeiten (3). Dabei überwiegen balancierte reziproke Translokationen bei Vater oder Mutter, durch die unbalancierte Zustände bei Fruchtanlagen entstehen können (3). Der Nachweis dieser Chromosomenaberration bei den betroffenen Paaren ist 30fach höher als in der Allgemeinbevölkerung (3). Andere Auffälligkeiten sind die elterliche Robertson Translokation, sowie strukturelle oder numerische Aberrationen der Geschlechtschromosomen (z.B. Klinefelter-Mosaik) (3). Je nach Art der diagnostizierten Strukturaberration bei den Betroffenen kann dann das Risiko eines erneuten Abortes abgeschätzt werden.

 

Chromosomenaberrationen in Spontanaborten

Untersuchungen an frühen Spontanaborten haben ergeben, dass in 50-60% eine Chromosomen-aberration vorliegt, wobei numerische
Chromosomenanomalien überwiegen (Tabelle 1).

 

Inzidenz

Tabelle 1: % Verteilung von Chromosomenanomalien bei Spontanaborten mit Chromosomenaberrationen. (Modifiziert nach 4,5,6)

 

Chromosomaler Befund

Spontanaborte

Autosomale Trisomien v. a. Trisomie 13, 16, 18, 21, 22

Ca. 50 - 60 %

Polyploidie

Ca. 20 %

Monosomie X
(Ullrich-Turner Syndrom)

Ca. 15 %

Strukturelle Aberrationen

Ca. 5%

 

Wiederholungsrisiko

    Mit steigendem Alter der Mutter ist das Risiko von Chromosomenfehlverteilungen z.B. Trisomie 21 bei Nachkommen erhöht (7). Daher ist mit zunehmenden mütterlichem Alter auch mit einer Zunahme der Frühaborte zu rechnen.Numerische Chromosomenaberrationen in Aborten entstehen überwiegend spontan während der Reifeteilung der Eizelle oder des Spermiums. Für die überwiegende Mehrheit der betroffenen Paare (> 95%) ist hier das Wiederholungsrisiko nur geringfügig erhöht.
    Ein kleiner Teil der Paare (< 5%) mit Trisomie-Befunden bei Aborten weist jedoch Keimzellmosaike auf, welche in somatischen Zellen nicht nachzuweisen sind. Ein Keimzellmosaik ist anzunehmen, wenn bei normalem Chromosomensatz beider Partner wiederholt die gleiche Chromosomenanomalie im Abortgewebe nachgewiesen wird (8). Das Wiederholungsrisiko ist für die Betroffenen je nach Anteil der trisomen Keimzellen in den Gonaden evt. erheblich erhöht.Die relativ seltenen strukturellen Chromosomenaberrationen bei Aborten entstehen zur Hälfte der Fälle de novo und liegen, zur anderen Hälfte bereits bei einem Elternteil als balancierte „erbliche“ bzw. familiäre Strukturaberration vor.


Bei einer neu entstandenen Strukturaberration ist das Wiederholungsrisiko sehr gering und besteht im
Wesentlichen in der Möglichkeit eines Gonadenmosaiks.
Das Risiko für einen unbalancierten Chromosomensatz des Feten bei familiären Chromosomenaberrationen (z.B. Translokation, Inversion) beträgt in Abhängigkeit von der Art der Aberration sowie der Lokalisation und Größe des beteiligten Chromosomenabschnittes ca. 0 - 22% (9, 10). Bei Translokationen zwischen Chromosomen eines Paares, wie z.B. (13;13) oder (21;21) kommt es in 100% der Fruchtanlagen zu einem unbalanzierten Karyotypen.


• Spätaborte weisen meist einen normalen Chromosomensatz auf, aufgrund der natürlichen Selektion von Feten mit chromosomalen Aberrationen (1).


• Aufgrund der relativ großen Häufigkeit spontan auftretender fetaler Chromosomenanomalien bei den Abortursachen ist ein unauffälliger Karyotyp in einer vorangegangen Fehlgeburt eher mit einem erhöhten Risiko für einen erneuten Abort assoziiert (11). Hier sollte gezielt nach anderen Ursachen wie z.B. endokrinologischen, Autoimmunerkrankungen und hereditäre Thrombophilien (s.u.) gesucht werden.

 

Begriffserklärungen

Unauffälliger Chromosomensatz: 44 Autosomen und 2 Gonosomen (Karyotyp 46, XY bzw. 46, XX)

 

Numerische Chromosomenanomalien: die Zahl betreffend

• Trisomie: zusätzliches Chromosom vorhanden,

      z.B. 47, XY, + 21

• Polyploidie: ganzzahlige Vermehrung haploider Chromosomensätze auf z. B. 69 bzw. 92 Chromosomen

Strukturelle Chromosomenanomalien: Umbauten innerhalb eines Chromosoms oder zwischen verschiedenen Chromosomen.

• Balanciert: ohne Verlust und/oder Zugewinn von chromosomalem Material; ->meist keine klinische Symptomatik

• Unbalanciert: mit Verlust und/oder Zugewinn; ->Ursache einer syndromalen Erkrankung

• Reziproke Translokation: wechselseitiger Austausch von Chromosomensegmenten ohne erkennbaren Materialverlust.

• Robertson’sche Translokation: Fusion der langen Arme zweier akrozentrischen Chromosomen mit Verlust der kurzen Arme. Der Verlust führt zu keinen phänotypischen Veränderungen; „erbliche“ Trisomie 21, Sterilität

• Inversion: Eine Inversion entsteht durch zwei Brüche in einem Chromosom mit einer 180°-Drehung des Segmentes zwischen den Bruchstellen.

• Chromosomales Mosaik: Vorhandensein verschiedener Zelllinien mit unterschiedlichen Karyotypen.

 

 

Zytogenetische Untersuchungen

 

Chromosomenanalyse aus Abortmaterial

Indikation: vorangegangene Aborte, bekannte elterliche Chromosomenveränderungen, vorangegangene Geburten von Kindern mit Chromosomenveränderungen Material: Chorionzotten oder fetales Gewebe in Transportmedium Methode: Karyotypanalyse nach Langzeitkultur

 

Chromosomenanalyse aus peripheren Lymphozyten

Indikation: Sterilität, Geburten von Kindern mit chromosomalen Anomalien, habituelle Aborte, auffälliger pränataler Chromosomensatz beim ungeborenen Kind, V. a. auf Dysmorphie-Syndrom, V.a. gonosomale Chromosomenveränderungen, Verwandte von Personen mit strukturellen Chromosomenanomalien Material: 5 ml unzentrifugiertes Li-oder Na-Heparinblut Methode: Karyotypanalyse nach Kurz-zeitkultivierung

 

Weiterführende laboratoriumsmedizinische Differentialdiagnostik

• Thrombophilien: Antiphospholipid-Syndrom (Lupusantikoagulans, Anti-Cardiolipin-Ak), Protein C-, Protein-S-Mangel, Faktor-V-Leiden, MTHFR-, Prothrombinmutation, AT III, Homocystein, Faktor VIII, IX, XII

• Endokrine Störungen: FSH, LH, TSH, Progesteron, Östradiol, Prolactin, Testosteron, DHEAS, Androstendion Ausschluß eines Diabetes mellitus: oraler Glukosetoleranztest, Nüchternglukose, HbA1c

• Mikrobiologischer Abstrich der Cervix

• Umweltbedingte Ursachen: Quecksilber, Blei, Cadmium, Pestizide, organ. Lösungsmittel, Kupfer, Schwefeldioxid

• Immunologische Ursachen: Bestimmung von NK-Zellen im peripheren Blut, Bestimmung des TH2/TH1-Ratio

 


 

 


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